1 子宫内膜异位症背景介绍
子宫内膜异位症（内异症）是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润，反复出血，继而引发疼痛、不孕及结节或包块等。内异症是生育年龄妇女的多发病、常见病。内异症病变广泛、形态多样、极具侵袭性和复发性，具有性激素依赖的特点。内异症的真正患病率尚无确切的数据。综合文献报道，约10%的生育年龄妇女患有内异症，即全球约有1.76亿妇女为内异症患者；20%~50%的不孕症妇女合并内异症，71%~87%的慢性盆腔疼痛妇女患有内异症。内异症是导致痛经、不孕症和慢性盆腔痛的主要原因之一，不仅对患者的生命质量产生负面影响，还对社会卫生资源造成重大负担[1]。
当前临床实践中，子宫内膜异位症的诊断主要依赖腹腔镜探查与组织活检，但该方法不仅费用高昂且具有创伤性，难以作为常规筛查手段。血清 CA125 检测虽为无创方法，但其敏感性仅为 40%-60%，特异性不足 75% [2]。在诊断方面，18-45岁患者从出现症状到确诊的平均延迟时间为6.7 年。子宫内膜异位症是一种进展性疾病，诊断延误可能导致女性生育力被破坏，还会累及卵巢、肠道等器官，导致一系列的健康问题。据报道，高达90%的子宫内膜异位症患者出现胃肠道症状，常见的胃肠道症状包括腹胀、恶心、便秘、腹泻和呕吐[3,4]。由于大多数患有子宫内膜异位症的女性在青春期出现症状，早期转诊、诊断、疾病识别和治疗可能会减轻疼痛，防止疾病进展，从而保护生育能力[5]。国家卫生健康委员会在《健康中国 2030 规划纲要》中也明确提出要实施慢性病综合防控战略，加强国家慢性病综合防控示范区建设，强化慢性病筛查和早期发现[6]。
2 子宫内膜异位症的影响因素与发病机制
子宫内膜异位症的发病机制复杂，与性激素、免疫、炎症、遗传等因素有关。最新的研究观点认为肠道微生物群与子宫内膜异位症存在双向关系，一方面，子宫内膜异位症可诱导微生物群改变，通过炎症、激素和代谢异常重塑肠道微生态，如小鼠实验中，子宫内膜异位症疾病进展会使肠道微生物群厚壁菌门/拟杆菌门比值改变；另一方面，微生物群的变化也可能促进疾病发展，如粪便微生物群移植实验表明，特定的肠道微生物群可促进子宫内膜异位症疾病发展[7,8]。
肠道微生物群通过多种方式影响子宫内膜异位症。
肠道微生物群可以分泌β-葡萄糖醛酸酶和β-葡萄糖苷酶等酶，这些酶可以分解雌激素，增加游离雌激素的重吸收，导致血液中的雌激素水平升高，为疾病发展创造有利环境[9,10]。
同时，肠道微生物群失调会导致有益菌减少、革兰氏阴性菌增多，引发慢性炎症。炎症和氧化应激在疾病发展中起关键作用，核因子 κB（NF-κB）通路激活，促进炎症因子、生长因子等表达，参与子宫内膜细胞的黏附、增殖和新生血管形成 [11-14]。
此外，肠道微生物群不仅参与免疫系统的发育和调节，还可通过产生短链脂肪酸（SCFAs）等代谢物影响宿主生理和免疫过程，在子宫内膜异位症患者中，肠道微生物群的组成改变可导致 SCFAs 水平降低。免疫失调导致对反流的子宫内膜细胞和碎片免疫监视不足，干扰机体对异位内膜细胞的清除，使异位细胞在腹腔中存活，从而推动子宫内膜异位症进展[13,14]。
3 SIBO/IMO与子宫内膜异位症
小肠细菌过度生长（SIBO）和肠道产甲烷菌过度生长（IMO）是常见的肠道微生物群失调类型，与子宫内膜异位症之间也存在着高度相关性。
近期，Halfon[15]等通过回顾性病例对照研究发现子宫内膜异位症患者小肠细菌过度生长（SIBO）和肠道产甲烷菌过度生长（IMO）患病率较高。该病例对照研究对 1027 名女性进行乳糖氢甲烷呼气试验，其中 148 名子宫内膜异位症患者与 148 名非患者年龄匹配。结果显示，子宫内膜异位症患者 SIBO/IMO 阳性率达 91.9% ，高于对照组的 83.1%。
子宫内膜异位症患者消化症状如肠道运输改变（85.8%）、便秘（59.9%）、腹泻（55.8%）更为常见，额外消化症状如头痛（55.8%）、疲劳（89.1%）、头晕（46.9%）的患病率也更高。甲烷过度生长，包括仅IMO(n = 17/136)和SIBO H2/ CH4 (n= 69/136)，在子宫内膜异位症妇女中非常普遍，占过度生长阳性的子宫内膜异位症妇女的63.2%。
鉴于SIBO/IMO在子宫内膜异位症妇女中的患病率，无论疾病严重程度如何，子宫内膜异位症对消化道和一般健康的影响可能比以前报道的更大。SIBO/IMO子宫内膜异位症管理试验可以通过更大范围的治疗策略确定额外的治疗目标。
4 靶向肠道微生物群的内异症临床管理优势
肠道中细菌的存在在子宫内膜异位症的发展和进展中具有重要意义，这一认识为改善子宫内膜异位症的临床管理开辟了潜在的途径。
治疗方面，通过抗生素或益生菌调节微生物群可以治疗和/或预防子宫内膜异位症[13]。益生菌可以通过促进抗炎反应和平衡免疫细胞活性来帮助调节免疫系统。这种免疫调节可能会减少与子宫内膜异位症相关的炎症环境。肠道微生物群的失衡与各种健康状况有关，包括子宫内膜异位症。益生菌可以帮助恢复肠道内的微生物平衡，潜在地改善整体肠道健康，并影响全身炎症和免疫反应。
一项纳入37例确诊为 3、4 期子宫内膜异位症患者的安慰剂对照随机临床试验表明，通过乳酸杆菌组治疗8周后，乳酸杆菌组痛经和总体疼痛评分下降幅度显著大于对照组[16]。
Itoh[17]等在给 6 周龄雌性 BALB/c 小鼠诱导子宫内膜异位症模型后，一组小鼠口服热灭活加色乳杆菌 OLL2809 21 天，一组注射重组 IL-12（IL-12 可通过激活 NK 细胞抑制小鼠子宫内膜异位症病灶发展），对照组给予载体。结果显示，加色乳杆菌 OLL2809 组异位内膜病灶总重量和总面积显著降低，效果与 IL-12 组相似。
诊断方面，鉴于SIBO/IMO在子宫内膜异位症妇女中的高患病率以及症状重叠性，可以通过检测SIBO、IMO等再结合CA125检测等其他诊断方法来多维综合分析，以提高早期子宫内膜异位症诊断的准确性。北美共识中建议使用氢甲烷呼气试验诊断SIBO[18]，而空腹甲烷呼气试验也是IMO目前唯一简单可靠诊断手段。
其原理基于肠道菌群发酵底物（如乳果糖、葡萄糖）产生H2/CH4，通过气相色谱技术检测呼气中气体浓度变化。
氢甲烷呼气试验不仅可用于诊断 SIBO/IMO，还可动态监测益生菌干预效果。此外，考虑到SIBO/IMO和子宫内膜异位症都可以是无症状的，并可能发展成可能影响患者健康和生活质量的症状性疾病，在无消化症状的子宫内膜异位症妇女中检测SIBO/IMO也可以构成一种预防性医疗方法，并有助于防止其疾病和总体健康的恶化。
【参考资料】
[1] 中国医师协会妇产科医师分会,中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组.子宫内膜异位症诊治指南（第三版）[J]. 中华妇产科杂志, 2021, 56(12): 812-824.
[2] Dunselman GA, Vermeulen N, Becker C, Calhaz-Jorge C, D'Hooghe T, De Bie B, Heikinheimo O, Horne AW, Kiesel L, Nap A, Prentice A, Saridogan E, Soriano D, Nelen W; European Society of Human Reproduction and Embryology. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod. 2014 Mar;29(3):400-12.
[3] Maroun P, Cooper MJ, Reid GD, Keirse MJ. Relevance of gastrointestinal symptoms in endometriosis. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2009 Aug;49(4):411-4.
[4] Luscombe GM, Markham R, Judio M, Grigoriu A, Fraser IS. Abdominal bloating: an under-recognized endometriosis symptom. J Obstet Gynaecol Can. 2009 Dec;31(12):1159-71.
[5] Parasar P, Ozcan P, Terry KL. Endometriosis: Epidemiology, Diagnosis and Clinical Management. Curr Obstet Gynecol Rep. 2017 Mar;6(1):34-41.
[6] 国务院。关于印发《"健康中国 2030" 规划纲要》的通知。国发〔2016〕23 号。
[7] Xholli A, Cremonini F, Perugi I, Londero AP, Cagnacci A. Gut Microbiota and Endometriosis: Exploring the Relationship and Therapeutic Implications. Pharmaceuticals (Basel). 2023 Dec 7;16(12):1696.
[8] Jiang I, Yong PJ, Allaire C, Bedaiwy MA. Intricate Connections between the Microbiota and Endometriosis. Int J Mol Sci. 2021 May 26;22(11):5644.
[9] Elkafas H, Walls M, Al-Hendy A, Ismail N. Gut and genital tract microbiomes: Dysbiosis and link to gynecological disorders. Front Cell Infect Microbiol. 2022 Dec 16;12:1059825.
[10] Wei Y, Tan H, Yang R, Yang F, Liu D, Huang B, OuYang L, Lei S, Wang Z, Jiang S, Cai H, Xie X, Yao S, Liang Y. Gut dysbiosis-derived β-glucuronidase promotes the development of endometriosis. Fertil Steril. 2023 Sep;120(3 Pt 2):682-694.
[11] Svensson A, Brunkwall L, Roth B, Orho-Melander M, Ohlsson B. Associations Between Endometriosis and Gut Microbiota. Reprod Sci. 2021 Aug;28(8):2367-2377.
[12] Jiang I, Yong PJ, Allaire C, Bedaiwy MA. Intricate Connections between the Microbiota and Endometriosis. Int J Mol Sci. 2021 May 26;22(11):5644.
[13] Sobstyl A, Chałupnik A, Mertowska P, Grywalska E. How Do Microorganisms Influence the Development of Endometriosis? Participation of Genital, Intestinal and Oral Microbiota in Metabolic Regulation and Immunopathogenesis of Endometriosis. Int J Mol Sci. 2023 Jun 30;24(13):10920.
[14] Uzuner C, Mak J, El-Assaad F, Condous G. The bidirectional relationship between endometriosis and microbiome. Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Mar 7;14:1110824.
[15] Halfon P, Estrade JP, Penaranda G, Choucroun N, Bouaziz J, Nicolas-Boluda A, Retornaz F, Gurriet B, Plauzolles A. High prevalence of small intestinal bacterial overgrowth and intestinal methanogen overgrowth in endometriosis patients: A case-control study. Int J Gynaecol Obstet. 2025 Feb 17.
[16] Khodaverdi S, Mohammadbeigi R, Khaledi M, Mesdaghinia L, Sharifzadeh F, Nasiripour S, Gorginzadeh M. Beneficial Effects of Oral Lactobacillus on Pain Severity in Women Suffering from Endometriosis: A Pilot Placebo-Controlled Randomized Clinical Trial. Int J Fertil Steril. 2019 Oct;13(3):178-183.
[17] Itoh H, Sashihara T, Hosono A, Kaminogawa S, Uchida M. Lactobacillus gasseri OLL2809 inhibits development of ectopic endometrial cell in peritoneal cavity via activation of NK cells in a murine endometriosis model. Cytotechnology. 2011 Mar;63(2):205-10.
[18] Rezaie A, Buresi M, Lembo A, Lin H, McCallum R, Rao S, Schmulson M, Valdovinos M, Zakko S, Pimentel M. Hydrogen and Methane-Based Breath Testing in Gastrointestinal Disorders: The North American Consensus. Am J Gastroenterol. 2017 May;112(5):775-784.