导读
传统检测下，罕见复杂病因的孤立性高胆红素血症诊断颇具挑战。本文首次报告吉尔伯特综合征（GS）与红细胞生成性原卟啉病（EPP）共存病例：23岁中国男性，长期黄疸伴新发脾大，溶血实验室筛查结果矛盾，常见溶血病因检查均阴性。
通过Levitt CO呼气试验，检出其红细胞寿命仅11天（正常平均120天），明确溶血存在。后续基因检测证实，患者携带尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）基因杂合突变（GS相关）与亚铁螯合酶（FECH）基因纯合突变（EPP相关）。
该研究凸显Levitt CO呼气试验作为无创快速的红细胞寿命检测工具，在罕见复杂高胆红素血症诊断中的关键价值，为同类疑难病例提供了高效诊断路径。
一、病例介绍
① 主诉及现病史：23岁，中国男性，有长期良性黄疸病史，3个月前发现脾大。
② 既往病史：自幼身体健康，自7-8岁起出现轻度眼白发黄，无吸烟、饮酒或药物滥用史，平时喜爱跑步。
③个人史及家族史：父母均无光照敏感性，但父亲自幼有 “眼黄” 病史。
二、诊疗过程
01 血液科诊查
患者3个月前常规体检，超声发现脾大，遂至血液科就诊，检查如下。
①体格检查：患者巩膜轻度黄染（图1A），脾脏于左肋缘下1.0cm可触及。
② 实验室检查：患者存在以下异常，
轻度正细胞性贫血（血红蛋白11.6g/dL，正常范围13.0-17.5g/dL）
网织红细胞计数显著升高（10.5%，正常范围0.5%-1.5%）
孤立性非结合型高胆红素血症：
--总胆红素显著升高（75.4μmol/L，正常范围3.4-17.1μmol/L），
--直接胆红素正常（6.7μmol/L，正常范围0-6.8μmol/L），
--间接胆红素显著升高（68.7μmol/L，正常范围1.7-10.2μmol/L）。
（其他指标均在正常范围内，包括白蛋白（4.0g/dL）、球蛋白（2.0g/dL）、肝酶（丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、γ- 谷氨酰转移酶）、血清结合珠蛋白及乳酸脱氢酶水平。）
>>诊疗思路：基于上述结果，怀疑慢性溶血性高胆红素血症，遂进行溶血病因排查。
③溶血病因排查：红细胞形态血涂片分析、血红蛋白电泳、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性检测、库姆斯试验、CD55和CD59流式细胞术检测等针对溶血常见病因的排查均未发现异常。
02 消化内科诊查
由于上述检查均无阳性发现，患者转诊至消化内科进一步评估。
>>诊疗思路：根据孤立性高胆红素血症评估流程，间接胆红素偏高需明确是否溶血，因此采用Levitt CO呼气试验评估患者的红细胞寿命（溶血诊断的金标准）。
① Levitt CO呼气试验：患者的红细胞寿命仅为11天（正常平均120天，正常范围75-175天），明确确诊溶血。
>>诊疗思路：确诊溶血后，根据患者显著非结合型高胆红素血症与轻度贫血之间的不一致性，以及长期良性黄疸病史、常见溶血病因检查阴性，对其进行208个遗传性红细胞疾病相关基因及UGT1A1基因靶向测序。
② 基因检测：患者存在亚铁螯合酶（FECH）基因纯合突变，同时合并尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）基因杂合突变，提示患者同时患有吉尔伯特综合征（GS）和红细胞生成性原卟啉病（EPP）。
（经检测，患者父母均携带与其相同的FECH基因纯合突变，父亲同时携带相同的UGT1A1基因突变。）
③ 第二轮检查：
患者否认有疼痛性光照敏感史，且皮肤检查未发现暴露部位有色素沉着或瘢痕
然而，进一步实验室检查发现了与EPP相符的表现，包括外周血涂片经红细胞荧光显微镜检查可见大量红色荧光红细胞（图 1B）。
图1 该患者的确诊结果。A：巩膜轻度黄染，无面部损伤疤痕；B：外周血中大量荧光细胞。
🔷 最终诊断：本例患者的最终诊断为吉尔伯特综合征合并红细胞生成性原卟啉病。
03 治疗与随访
① 治疗：建议患者避免阳光照射。
② 随访：为患者制定了年度复诊计划。
三、病例分析与讨论
01 疾病机制
① 孤立性高胆红素血症：
一类仅表现为血清胆红素水平升高，而其他肝功能、血液系统指标等均正常的临床综合征。
其发病机制主要包括三类：
（1）胆红素生成增加（如溶血，红细胞破坏后血红素分解增多）
（2）肝细胞摄取/结合功能受损（如吉尔伯特综合征，肝脏处理间接胆红素的酶活性不足）
（3）肝细胞对结合型胆红素的分泌排出减少（如杜宾-约翰逊综合征，直接胆红素的分泌排出受阻）
② 吉尔伯特综合征（GS）：
一种常见的遗传性非结合型高胆红素血症，患病率 6%-12%。其核心机制是肝细胞内胆红素结合酶UGT1A1活性不足，导致间接胆红素转化成直接胆红素的效率低，间接胆红素升高。（属于孤立性高胆红素血症第二类发病机制）
③ 红细胞生成性原卟啉病（EPP）：
一种罕见的血红素生物合成先天性缺陷病，其患病率仅为1/75000-1/200000。其核心机制是血红素生物合成的最后一步关键酶FECH活性不足（该酶负责将原卟啉与铁离子结合生成血红素），导致原卟啉蓄积，引发光敏感、溶血及肝病。（属于孤立性高胆红素血症第一类发病机制）
🔷 尽管本病例较为罕见，但仍属于慢性孤立性高胆红素血症范畴。
02 诊断要点
孤立性高胆红素血症评估
孤立性高胆红素血症的成熟有效评估流程如图2，其包括两个连续的关键步骤：
（1）胆红素分型：确定升高的血清胆红素是结合型（直接）还是非结合型（间接）胆红素。
（2）溶血评估：评估是否存在溶血。由于超过 99% 的孤立性高胆红素血症为间接型，且常规胆红素分型检测可能存在误差，因此几乎所有患者都需要接受溶血相关检测。
图2 孤立性高胆红素血症评估的经典流程
然而，部分患者（如本例）即使经过多项检查，仍可能无法明确诊断。
造成这一问题的并非流程本身，而是传统常用的溶血筛查试验缺乏特异性，敏感性和特异性均远不能令人满意。
为弥补这一缺陷，临床常进行常见溶血病因相关检查，有时也会采用基因检测。
03 诊断难点
① 疾病罕见：
虽然GS在人群中的患病率高达6%-12%，但EPP患病率仅为1/75000-1/200000；同时患有GS和EPP的概率极低，超出临床常规诊断思维范畴。
② 双病共存、症状叠加：
单纯GS无溶血、无脾大，单纯EPP以光敏反应为核心特征；而该患者无光敏性症状，缺失EPP最典型的临床标志，进一步增加病因预判难度。（患者携带FECH基因 c.315-48T>C 突变时，往往发病较晚、症状轻微，光照敏感性常不明显甚至缺失甚至缺失。）
③ 溶血实验室筛查的局限性：
现有反映溶血的临床实验室检测指标（如网织红细胞计数、乳酸脱氢酶、血清结合珠蛋白、血浆游离血红蛋白）敏感性和特异性不足。
本例仅表现为网织红细胞计数升高，乳酸脱氢酶、血清结合珠蛋白均正常，且贫血程度轻微，导致常规筛查难以直接识别溶血。
04 关键技术——Levitt CO呼气试验
① Levitt CO呼气试验
基本原理：
Levitt CO呼气试验测定红细胞寿命的基本原理为：肺部是体内CO唯一的排泄途径，呼出气中的内源性CO主要（约 70%）来自红细胞破裂后血红蛋白降解过程中的血红素氧化。因此，通过血红蛋白的总CO结合能力除以每日CO释放量，可估算检测时的平均红细胞寿命。
技术特点：
- 优势：简便、快速、无创、准确且成本较低
- 局限性：吸烟患者（48 小时内）或暴露于严重环境CO污染的人群检测受影响。
临床应用：
红细胞寿命测定的临床意义主要在于红细胞破坏相关疾病诊断、鉴别及监测等。目前Levitt CO呼气试验的临床应用包括溶血鉴别诊断、贫血病因分析、高胆红素血症诊断等等。
② Levitt CO呼气试验在本例中的关键作用
溶血的定义是红细胞加速破坏，导致其过早从循环中清除，寿命缩短。因此，红细胞寿命缩短是溶血的基本特征，也是诊断的金标准指标。
溶血评估方法比较：
现有反映溶血的临床实验室检测指标（如网织红细胞计数、乳酸脱氢酶、血清结合珠蛋白、血浆游离血红蛋白）敏感性和特异性不足，会有较高的漏诊率和误诊率。
而红细胞寿命测定的传统红细胞标记法（如51Cr、15N-甘氨酸或生物素标记法）操作繁琐且耗时长（数周甚至数月）导致其临床应用受限。
1992年Levitt开发了Levitt CO呼气试验测定红细胞寿命，通过检测内源性CO排泄率以体现红细胞破坏速率。研究证实，Levitt CO呼气试验的结果与传统标记法具有一致性。
🔷 Levitt CO呼气试验因其简单快速，结果准确，成为了目前唯一可在临床常规开展的红细胞寿命测定项目。
对于孤立性高胆红素血症，无论筛查试验及其他检查结果如何，正常的红细胞寿命可明确排除溶血病因；相反，红细胞寿命缩短则强烈提示溶血是高胆红素血症的病因（无论是唯一病因还是其中一个因素）。
借助Levitt CO呼气试验，孤立性高胆红素血症鉴别诊断的难点不再是确认或排除溶血，而是判断溶血是唯一病因还是其中一个因素，进而选择合适的诊断试验排查潜在病因。
（虽然基因检测对于诊断部分罕见病因（如本例）也至关重要，但在未明确溶血诊断的情况下，临床医生难以常规开展此类昂贵的检测。）
05 临床启示
当患者不同检查结果之间存在矛盾时（如本例中 “显著非结合型高胆红素血症与轻度贫血不匹配”），需要考虑多病因共存的可能。
当常规溶血实验室筛查结果不一致时（如本例仅表现为网织红细胞计数升高，乳酸脱氢酶、血清结合珠蛋白均正常），可以优先考虑通过Levitt CO呼气试验明确是否存在溶血，进而选择合适的诊断试验排查潜在病因。
将Levitt CO呼气试验纳入孤立性高胆红素血症的诊断流程中的溶血评估步骤，可以提升诊断效率、带来显著益处。
四、结论
Levitt CO呼气试验操作快速、简便，能够敏感、特异地诊断溶血是否存在，极大地助力了罕见复杂高胆红素血症的鉴别诊断。
【参考资料】
Kang LL, Zhang HD. Key role of Levitt’s carbon monoxide breath test in revealing coexistent Gilbert syndrome and erythropoietic protoporphyria: A case report. World J Clin Cases 2026; 14(1): 112880